Análisis de alteraciones del número de copias y variantes de un único nucleótido en la evolución de adenoma a adenocarcinoma colorrectal mediante secuenciación completa del genoma

Abstract

Durante la progresión de adenoma (AD) a adenocarcinoma (ADK) en el cáncer colorrectal (CCR), las células adquieren alteraciones genómicas, tanto en el número de copia (CNA) como variantes de un solo nucleótido (SNV), que favorecen la proliferación tumoral. El análisis integral de las CNA y las SNV es necesario para comprender la heterogeneidad intra-tumoral y la progresión de los tumores y para mejorar los tratamientos. La secuenciación completa del genoma (WGS) ha revolucionado el estudio genómico del CCR, pero su alto coste limita la accesibilidad a esta técnica. En este sentido, el WGS de baja cobertura (LP-WGS) ofrece las principales ventajas del WGS pero a un coste más asequible. El objetivo de este estudio era analizar las diferencias entre regiones de AD y de ADK de 23 muestras de AD avanzados, principalmente en el perfil de CNA, a partir de datos LP-WGS, y adicionalmente en las SNV identificadas mediante secuenciación dirigida. El análisis de las CNA ha permitido identificar correctamente las principales CNA amplias (a nivel de brazo cromosómico) asociadas a la progresión del CCR. Los datos LP-WGS también han permitido identificar CNA focales (alteraciones localizadas) que pueden estar relacionadas con la evolución AD-ADK. Además, se ha logrado identificar las SNV, y los genes correspondientes, que tienen un mayor impacto en la carcinogénesis del CCR. Por lo tanto, el LP-WGS es una técnica coste-efectiva para la detección de CNA que, en combinación con otras técnicas de secuenciación, puede contribuir firmemente a una mejor comprensión de la genética del CCR.

Durant la progressió d'adenoma (AD) a adenocarcinoma (ADK) en el càncer colorectal (CCR), les cèl·lules adquireixen alteracions genòmiques, tant en el nombre de còpia (CNA) com a variants d'un sol nucleòtid (SNV), que afavoreixen la proliferació tumoral. L'anàlisi integral de les CNA i les SNV és necessari per comprendre l'heterogeneïtat intra-tumoral i la progressió dels tumors i per millorar els tractaments. La seqüenciació completa de l'genoma (WGS) ha revolucionat l'estudi genòmic de el CCR, però el seu alt cost limita l'accessibilitat a aquesta tècnica. En aquest sentit, el WGS de baixa cobertura (LP-WGS) ofereix els principals avantatges de l'WGS però a un cost més assequible. L'objectiu d'aquest estudi era analitzar les diferències entre regions d'AD i de ADK de 23 mostres d'AD avançats, principalment en el perfil de CNA, a partir de dades LP-WGS, i addicionalment en les SNV identificades mitjançant seqüenciació dirigida. L'anàlisi de les CNA ha permès identificar correctament les principals CNA àmplies (a nivell de braç cromosòmic) associades a la progressió de l'CCR. Les dades LP-WGS també han permès identificar CNA focals (alteracions localitzades) que poden estar relacionades amb l'evolució AD-ADK. A més, s'ha aconseguit identificar les SNV, i els gens corresponents, que tenen un major impacte en la carcinogènesi de el CCR. Per tant, el LP-WGS és una tècnica cost-efectiva per a la detecció de CNA que, en combinació amb altres tècniques de seqüenciació, pot contribuir fermament a una millor comprensió de la genètica de l'CCR.

During the progression from adenoma (AD) to adenocarcinoma (ADK) in colorectal cancer (CRC), cells acquire genomic alterations, both in copy number (CNA) and single nucleotide variants (SNV), which favor proliferation tumor. Comprehensive analysis of CNAs and SNVs is necessary to understand intra-tumor heterogeneity and tumor progression and to improve treatments. Whole genome sequencing (WGS) has revolutionized the genomic study of CRC, but its high cost limits the accessibility of this technique. In this sense, the low coverage WGS (LP-WGS) offers the main advantages of the WGS but at a more affordable cost. The objective of this study was to analyze the differences between AD and ADK regions of 23 advanced AD samples, mainly in the CNA profile, from LP-WGS data, and additionally in the SNVs identified by targeted sequencing. The analysis of the CNAs has made it possible to correctly identify the main broad CNAs (at the chromosomal arm level) associated with the progression of CRC. The LP-WGS data have also made it possible to identify focal CNAs (localized alterations) that may be related to AD-ADK evolution. In addition, it has been possible to identify the SNVs, and the corresponding genes, that have a greater impact on the carcinogenesis of CRC. Therefore, LP-WGS is a cost-effective technique for CNA detection that, in combination with other sequencing techniques, can strongly contribute to a better understanding of CRC genetics.