Evaluación del rendimiento y comparativa de varios métodos de predicción de patogenicidad y priorización de variantes genéticas

Abstract

El análisis terciario dentro de un flujo de trabajo de muestras genómicas procedentes de Secuenciación de Próxima Generación se corresponde con la anotación biológica de las variantes detectadas y su posterior priorización e interpretación con fines clínicos. Para ello existen multitud de herramientas computacionales que intentan predecir mediante diferentes enfoques la potencial patogenicidad de determinadas variantes genéticas, ya sea a través de clasificadores basados en scores o de plataformas que prioricen aquéllas con mayor potencial de causar un determinado fenotipo o enfermedad. En este trabajo se ha llevado a cabo una evaluación y comparación de diferentes métodos de predicción de patogenicidad y priorización de variantes en entornos clínicos, a través de la obtención de métricas estadísticas que evalúen el rendimiento de diferentes clasificadores existentes en la literatura y el análisis pormenorizado de varias plataformas de priorización. Se obtienen varios conjuntos de variantes públicos con los que realizar los diferentes análisis y comparaciones. Nuestros resultados indican que los predictores con mayor rendimiento para las variantes analizadas son ClinPred, BayesDel, REVEL, VEST4, fathmmMKL y PrimateAI, mientras que por otro lado GenIO se presenta como la mejor plataforma para obtener una lista priorizada de variantes con mayor patogenicidad. Asimismo, VarCards y OpenCRAVAT destacan por servir de punto de partida para una anotación exhaustiva de las variantes detectadas en el experimento de secuenciación.

Tertiary analysis within a genomic samples workflow from Next Generation Sequencing corresponds to the biological annotation of the variants detected and their subsequent prioritisation and interpretation for clinical purposes. For this goal, there are many computational tools that try to predict the pathogenicity of certain genetic variants using different approaches, either through score-based classifiers or platforms that prioritise those variants with the greatest potential to cause a certain phenotype or disease. In this work, an evaluation and comparison of different methods of pathogenicity prediction and variant prioritisation in clinical environments has been carried out, through the computation of statistical metrics that evaluate the performance of different classifiers from the literature and the detailed analysis of several prioritisation platforms. Several sets of public variants are obtained with which to perform the different analyses and comparisons. Our results show that the predictors with the highest performance for the analysed variants are ClinPred, BayesDel, REVEL, VEST4, fathmmMKL and PrimateAI, while on the other hand GenIO is presented as the best platform to obtain a prioritised list of variants with higher pathogenicity. Likewise, VarCards and OpenCRAVAT stand out as appropriate starting points for the comprehensive annotation of the variants detected in the sequencing experiment.

L'anàlisi terciària dins d'un flux de treball de mostres genòmiques procedents de Seqüenciació de Pròxima Generació es correspon amb l'anotació biològica de les variants detectades i la seva posterior priorització i interpretació amb finalitats clínics. Per a això existeixen multitud d'eines computacionals que intenten predir mitjançant diferents enfocaments la potencial patogenicitat de determinades variants genètiques, ja sigui a través de classificadors basats en scores o de plataformes que prioritzin aquelles amb major potencial de causar un determinat fenotip o malaltia. En aquest treball s'ha dut a terme una avaluació i comparació de diferents mètodes de predicció de patogenicitat i priorització de variants en entorns clínics, a través de l'obtenció de mètriques estadístiques que avaluïn el rendiment de diferents classificadors existents en la literatura i l'anàlisi detallada de diverses plataformes de priorització. S'obtenen diversos conjunts de variants públics amb els quals realitzar les diferents anàlisis i comparacions. Els nostres resultats indiquen que els predictors amb major rendiment per a les variants analitzades són ClinPred, BayesDel, REVEL, VEST4, fathmmMKL i PrimateAI, mentre que d'altra banda Geni es presenta com la millor plataforma per a obtenir una llista prioritzada de variants amb major patogenicitat. Així mateix, VarCards i OpenCRAVAT destaquen per servir de punt de partida per a una anotació exhaustiva de les variants detectades en l'experiment de seqüenciació.