Búsqueda de interacciones off-target usando el fármaco Amiodarona como caso de estudio

Abstract

Adverse drug reactions (ADRs) are those harmful and unintended responses to a drug at normal doses that lead to a risk situation for the patient. According to previous studies of Lazarou and Pirmohamed, it was shown that the ADRs of, specifically, drugs that act on the cardiovascular system, cause an increase in hospital admission and mortality, which represents an important clinical problem. Because of this, the need arises to investigate these adverse effects to ultimately reduce hospital admissions, as well as improve the quality of life of the patient. Due to the great advance of bioinformatics in recent decades and, especially, in the area of molecular docking, today we find multiple software designed to solve this need. The tool chosen for this was BioGPS, a novel application for the comparison and grouping of protein pockets. The research was carried out with the antiarrhythmic drug Amiodarone, to find and report protein pockets responsible for producing off-target effects. Four notable adverse effects were obtained for this drug: hepatic steatosis, oxidative stress, metabolic acidosis/diuresis, and pulmonary toxicity. The first three were obtained by BioGPS, the last was notified by means of a bibliographic search. With the results obtained, a new horizon opens up in the area of drug design and safety, with the ultimate goal of being able to report ADRs more efficiently in order to improve the health and quality of life of patients.

Las reacciones adversas medicamentosas (RAM) son aquellas respuestas nocivas y no intencionadas a un fármaco a dosis normales que llevan a una situación de riesgo para el paciente. Según estudios anteriores de Lazarou y Pirmohamed, se demostró que las RAM, y en concreto, de los fármacos que actúan en el sistema cardiovascular, producen un aumento del ingreso hospitalario y de la mortalidad, lo cual representa un problema clínico importante. A partir de esta problemática, surge la necesidad de investigar sobre dichos efectos adversos para poder reducir en última instancia los ingresos hospitalarios, así como mejorar la calidad de vida del paciente. Debido al gran avance de la bioinformática en las últimas décadas y, en especial, del área del docking molecular, hoy en día encontramos múltiples softwares diseñados para cubrir esta necesidad. La herramienta elegida para ello fue BioGPS, una aplicación novedosa de comparación y agrupación de bolsillos proteicos. La investigación se realizó con el fármaco antiarrítmico Amiodarona, con la finalidad de encontrar y notificar bolsillos proteicos encargados de producir los efectos "off-target". Se obtuvieron cuatro efectos adversos destacables para este fármaco: esteatosis hepática, estrés oxidativo, acidosis metabólica/diuresis y toxicidad pulmonar. Las tres primeras fueron obtenidas mediante BioGPS, la última fue notificada mediante búsqueda bibliográfica. Con los resultados obtenidos, se abre un nuevo horizonte en el área de diseño y seguridad de los fármacos, con el objetivo final de poder notificar de manera más eficiente las RAM para así, mejorar la salud y la calidad de vida de los pacientes.

Les reaccions adverses medicamentoses (RAM) són aquelles respostes nocives i no intencionades a un fàrmac a dosis normals que porten a una situació de risc per al pacient. Segons estudis anteriors de Lazarou i Pirmohamed, es va demostrar que les RAM, i en concret, dels fàrmacs que actuen en el sistema cardiovascular, produeixen un augment de l'ingrés hospitalari i de la mortalitat, la qual cosa representa un problema clínic important. A partir d'aquesta problemàtica, sorgeix la necessitat d'investigar sobre aquests efectes adversos per poder reduir en última instància els ingressos hospitalaris, així com millorar la qualitat de vida de l'pacient. A causa de el gran avanç de la bioinformàtica en les últimes dècades i, en especial, de l'àrea de docking molecular, avui dia trobem múltiples programaris dissenyats per cobrir aquesta necessitat. L'eina escollida per a això va ser BioGPS, una aplicació innovadora de comparació i agrupació de butxaques proteiques. La investigació es va realitzar amb el fàrmac antiarrítmic Amiodarona, amb la finalitat de trovar i notificar butxaques proteiques encarregades de produir els efectes "off-target". Es van obtenir quatre efectes adversos destacables per aquest fàrmac: esteatosi hepàtica, estrès oxidatiu, acidosi metabòlica / diüresi i toxicitat pulmonar. Les tres primeres van ser obtingudes mitjançant BioGPS, l'última va ser notificada mitjançant recerca bibliogràfica. Amb els resultats obtinguts, s'obre un nou horitzó en l'àrea de disseny i seguretat dels fàrmacs, amb l'objectiu final de poder notificar de manera més eficient les RAM per així, millorar la salut i la qualitat de vida dels pacients.