Diseño de ligandos inhibidores del proteasoma mediante técnicas computacionales

Abstract

El mieloma múltiple (MM) es la segunda neoplasia hematológica más frecuente. La incorporación de los inhibidores del proteasoma en 1996 a la práctica clínica se considera uno de los hitos del tratamiento del MM, aumentado la tasa de respuestas y la supervivencia global tanto en primera línea como en el MM refractario. Sin embargo, esta familia de fármacos presenta problemas (administración parenteral, efectos adversos) que en ocasiones limitan su uso. El objetivo de este trabajo es, conocida la diana sobre la que se quiere actuar (el proteasoma) de buscar ligandos que interaccionen con ella mediante Virtual Screening y que además presenten buena biodisponibilidad oral. Se analizaron las interacciones entre la diana y los fármacos inhibidores del proteasoma comercializados, se creó una librería de ligandos todos ellos con características químicas que favorezcan la administración oral. Sobre esta librería se realizó virtual screening con el fin de de encontrar los ligandos mas afines. Se realizó una descripción química y farmacocinética de los mejores ligandos obtenidos. Se seleccionaron los tres ligandos de mayor afinidad con el proteasoma de entre los 1306 de la librería de compuestos usada, con buena biodisponibilidad oral, químicamente no son similares a ninguna de las familias de los fármacos aprobados.Sería interesante realizar estudios de docking molecular para caracterizar los mecanismos de interacción de estos tres ligandos descritos con el proteasoma y posteriormente realizar ensayos in vitro para confirmar la acción inhibitoria sobre la diana.

Multiple Myeloma (MM) is the second most common hematologic cancer. The inclusion of proteasome inhibitors in clinical practice in 1996 was a milestone in MM treatment, improving response rates and overall survival in newly diagnosed MM and refractory or relapsed MM. However, this family of drugs exhibits some issues (parental administration, adverse effects) that restrain their use. The main purpose of this work is to search for ligands that interact with the proteasome since its structure is already know, and also that these ligands possess oral bioavailability. Interactions between the target and drugs that inhibit the proteasome were studied. A library of compounds was created, all of them with chemical features of oral drugs. Virtual screening was performed on this library of compounds in order to find molecules that bind to the proteasome. A physicochemical and pharmacokinetic portrayal of the new found compounds was made. Three compounds that bonded to the proteasome with the highest affinity in the library of 1303 molecules were selected. They were likely to be absorbed orally. These were not similar to any of the already approved drugs that inhibit the proteasome. It would be highly interesting to perform molecular docking studies in order to describe the interactions between these three compounds and the proteasome.

El mieloma múltiple (MM) és la segona neoplàsia hematològica més freqüent. La incorporació dels inhibidors del proteasoma en 1996 a la pràctica clínica es considera un de les fites del tractament del MM, augmentat la taxa de respostes i la supervivència global tant en primera línia com en el MM refractari. No obstant això, aquesta família de fàrmacs presenta problemes (administració parenteral, efectes adversos) que a vegades limiten el seu ús. L'objectiu d'aquest treball és, coneguda la diana sobre la qual es vol actuar (el proteasoma) de buscar ligandos que interaccionin amb ella mitjançant Virtual Cribratge i que a més presentin bona biodisponibilitat oral. Es van analitzar les interaccions entre la diana i els fàrmacs inhibidors del proteasoma comercialitzats, es va crear una llibreria de ligandos tots ells amb característiques químiques que afavoreixin l'administració oral. Sobre aquesta llibreria es va realitzar virtual cribratge amb la finalitat de de trobar els ligandos mes afins. Es va realitzar una descripció química i farmacocinètica dels millors ligandos obtinguts. Es van seleccionar els tres ligandos de major afinitat amb el proteasoma d'entre els 1306 de la llibreria de compostos usada, amb bona biodisponibilitat oral, químicament no són similars a cap de les famílies dels fàrmacs aprovats.Seria interessant realitzar estudis de docking molecular per a caracteritzar els mecanismes d'interacció d'aquests tres ligandos descrits amb el proteasoma i posteriorment realitzar assajos in vitro per a confirmar l'acció inhibitòria sobre la diana.