Elucidating the regulation of the Yeast Metabolic Cycle through the integration of gene expression and chromatin status

Abstract

The Yeast Metabolic Cycle (YMC) has become a model to study how changes in the metabolic landscape can affect the chromatin status to regulate gene expression. Previous studies have shown how the YMC is divided in three main phases and have described the effect of certain histone modifications in gene regulation. This project constitutes a novel application of different statistical methodologies for the integration of chromatin status data (ChIP-Seq) and gene expression data (RNA-Seq) to better understand the YMC. The usage of regression models (N-PLS and MORE methodologies) for the omics integration allowed us for assessing the relevance of histone modifications and transcription factors on the regulation of gene expression changes in the YMC. H3K18ac and H3K9ac turned out to be the most important of the studied histone modifications, whereas YLR403W, YPL254W, YOR363C, YGL209W and YDR451C emerged as the most relevant transcription factors. A significant association of co-regulation of gene expression was found between H3K18ac and the transcription factors YPL254W (involved in the formation of the SAGA complex) and YLR403W (involved in the process of histones exchange), which evinced the crucial role of the acetylation levels to regulate gene expression in the YMC through a coordinated action of transcription factors and histone modification levels. Thus, in this study, new connections were established between metabolome, chromatin status and gene expression, as well as the basis to identify potential regulators of hidden regulatory mechanisms that connect histone modifications and gene expression changes.

El Cicle Metabòlic del Llevat (YMC) s'ha convertit en un model d'estudi per analitzar la influència dels canvis metabòlics sobre l'estat de la cromatina per a la regulació de l'expressió gènica. Estudis previs han demostrat que el YMC es divideix en tres fases principals i han descrit l'efecte de certes modificacions d'histones en la regulació gènica. Aquest projecte constitueix una aplicació innovadora de diferents metodologies estadístiques per a la integració de dades d'estat de la cromatina (ChIP-Seq) i d'expressió gènica (RNA-Seq). L'ús de models de regressió (metodologies N-PLS i MORE) per a la integració d'òmiques ens ha permés avaluar la rellevància de les modificacions d'histones i els factors de transcripció en la regulació dels canvis d'expressió gènica en el YMC. H3K18ac i H3K9ac van resultar ser les més importants de les modificacions estudiades, mentre que YLR403W, YPL254W, YOR363C, YGL209W i YDR451C van ser els factors de transcripció més rellevants. Es va trobar una associació significativa de co-regulació de l'expressió gènica entre H3K18ac i els factors de transcripció YPL254W (implicat en la formació del complex SAGA) i YLR403W (involucrat en el procés d'intercanvi d'histones), que evidenciava el paper crucial dels nivells d'acetilació a l'hora de regular l'expressió gènica al YMC mitjançant l'acció coordinada dels factors de transcripció i els nivells de les modificacions d'histones. D'aquesta manera, en aquest estudi s'estableixen noves connexions entre el metaboloma, l'estat de la cromatina i l'expressió gènica, així com la base per identificar els possibles reguladors dels mecanismes de regulació que connecten les modificacions d'histones amb els canvis d'expressió gènica.

El Ciclo Metabólico de la Levadura (YMC) se ha convertido en un modelo de estudio para analizar la influencia de los cambios metabólicos sobre el estado de la cromatina para la regulación de la expresión génica. Estudios previos han demostrado que el YMC se divide en tres fases principales y han descrito el efecto de ciertas modificaciones de histonas en la regulación génica. Este proyecto constituye una aplicación innovadora de diferentes metodologías estadísticas para la integración de datos de estado de la cromatina (ChIP-Seq) y de expresión génica (RNA-Seq). El uso de modelos de regresión (metodologías N-PLS y MORE) para la integración de ómicas nos ha permitido evaluar la relevancia de las modificaciones de histonas y los factores de transcripción en la regulación de los cambios de expresión génica en el YMC. H3K18ac y H3K9ac resultaron ser las más importantes de las modificaciones estudiadas, mientras que YLR403W, YPL254W, YOR363C, YGL209W y YDR451C fueron los factores de transcripción más relevantes. Se encontró una asociación significativa de co-regulación de la expresión génica entre H3K18ac y los factores de transcripción YPL254W (implicado en la formación del complejo SAGA) y YLR403W (involucrado en el proceso de intercambio de histonas), que evidenciaba el papel crucial de los niveles de acetilació a la hora de regular la expresión génica al YMC mediante la acción coordinada de los factores de transcripción y los niveles de las modificaciones de histonas. De este modo, en este estudio se establecen nuevas conexiones entre el metaboloma, el estado de la cromatina y la expresión génica, así como la base para identificar los posibles reguladores de los mecanismos de regulación que conectan las modificaciones de histonas con los cambios de expresión génica.