Aplicación de la biología de sistemas al estudio de la malaria y búsqueda de biomarcadores y dianas terapéuticas

Abstract

The purpose of this work is to apply systems biology tools to investigate the mechanisms involved in malaria parasite infection and identify potential biomarkers and therapeutic targets. We have started from a time series of microarray data of the spleen of mice infected with two strains of the parasite (NL and L) to determine the genes that are differentially expressed (DEG) with respect to control mice. From the DEG lists obtained, systems biology tools have been used in combination with biological significance analyses to obtain an integrated view of the biological processes that are altered in the disease and to identify possible biomarkers/therapeutic targets. To this end, the protein-protein interaction networks of the DEG have been modeled and the highly interconnected modules have been identified as possible functional units. DEG have also been characterized based on their temporal expression pattern to discover coregulated modules and characterize the processes involved in the different post-infection days. On the other hand, topological analyzes have been carried out to determine the most influential DEG of the network and of the different modules analyzed, obtaining a list of possible candidates for therapeutic targets. Finally, a druggability analysis has been carried out to validate the list of candidates obtained. Together, these analyzes offer an integrated view of the biological processes that determine the course of the disease, beyond the individual genes, as well as the identification of possible therapeutic targets and biomarkers of the disease.

La finalidad de este trabajo es aplicar herramientas de biología de sistemas para investigar los mecanismos implicados en la infección por el parásito de la malaria e identificar posibles biomarcadores y dianas terapéuticas. Se ha partido de una serie temporal de datos de microarrays del bazo de ratones infectados con dos cepas del parásito (NL y L) para determinar los genes que se encuentran diferencialmente expresados (DEG) respecto a ratones control. A partir de las listas de DEG obtenidas, se han utilizado herramientas de biología de sistemas en combinación con análisis de significación biológica para obtener una visión integrada de los procesos biológicos que se encuentran alterados en la enfermedad e identificar posibles biomarcadores/dianas terapéuticas. Con este fin, se han modelado las redes de interacción proteína-proteína de los DEG y se han identificado los módulos altamente interconectados como posibles unidades funcionales. También se han caracterizado los DEG en base a su patrón de expresión temporal para descubrir módulos corregulados y caracterizar los procesos involucrados en los distintos días post-infección. Por otro lado, se han realizado análisis topológicos para determinar los DEG más influyentes de la red y de los distintos módulos analizados, obteniéndose un listado de posibles candidatos a dianas terapéuticas. Finalmente, se ha realizado un análisis de druggability para validar la lista de candidatos obtenida. En conjunto, estos análisis ofrecen una visión integrada de los procesos biológicos que determinan el curso de la enfermedad, más allá de los genes individuales, así como la identificación de posibles dianas terapéuticas y biomarcadores de la enfermedad.

La finalitat d'aquest treball és aplicar eines de biologia de sistemes per investigar els mecanismes implicats en la infecció pel paràsit de la malària i identificar possibles biomarcadors i dianes terapèutiques. S'ha partit d'una sèrie temporal de dades de microarrays de la melsa de ratolins infectats amb dues soques del paràsit (NL i L) per determinar els gens que es troben diferencialment expressats (DEG) respecte a ratolins control. A partir de les llistes de DEG obtingudes, s'han utilitzat eines de biologia de sistemes en combinació amb anàlisi de significació biològica per obtenir una visió integrada dels processos biològics que es troben alterats en la malaltia i identificar possibles biomarcadors / dianes terapèutiques. Amb aquesta finalitat, s'han modelat les xarxes d'interacció proteïna-proteïna dels DEG i s'han identificat els mòduls altament interconnectats com a possibles unitats funcionals. També s'han caracteritzat els DEG en base al seu patró d'expressió temporal per descobrir mòduls corregulados i caracteritzar els processos involucrats en els diferents dies post-infecció. D'altra banda, s'han realitzat anàlisis topològics per determinar els DEG més influents de la xarxa i dels diferents mòduls analitzats, obtenint-se un llistat de possibles candidats a dianes terapèutiques. Finalment, s'ha realitzat una anàlisi de druggability per validar la llista de candidats obtinguda. En conjunt, aquestes anàlisis ofereixen una visió integrada dels processos biològics que determinen el curs de la malaltia, més enllà dels gens individuals, així com la identificació de possibles dianes terapèutiques i biomarcadors de la malaltia.