Estudio computacional de la inhibición de la proteína Dihidrofolato reductasa mediante el fármaco metotrexato y búsqueda de nuevos ligandos con potencial terapéutico en la Leucemia Linfoblástica aguda

Abstract

Actualmente el cáncer de Leucemia Linfoblástica Aguda (LLA) es uno de los más comunas con alta tasa de mortalidad en la infancia. A lo largo de los años se han ido investigando y desarrollando terapias como la radioterapia o la quimioterapia. Este trabajo se ha centrado en el fármaco quimioterapéutico metrotrexato (MTX), comúnmente usado por su alta eficacia inhibiendo el enzima Dihidrofolato reductasa (DHFR). Una proteína relacionada con la síntesis de aminoácidos, purinas entre otros elementos. Sin embargo, se han encontrado y estudiado casos de resistencia al fármaco por lo que, el objetivo de este proyecto ha sido la búsqueda bibliográfica y comprensión de los mecanismos de resistencia, el estudio de las interacciones del DHFR-MTX mediante estructuras experimentales en fuentes de datos. Uno de los retos ha sido buscar otras proteínas experimentales mutadas para calcular y analizar las energías de interacción fármaco-proteína, de los cuales compararlas para encontrar interacciones comunes en ambos casos. Por consiguiente, se han realizado modelos computacionales de la interacción MTX con DHFR agrestes y resistentes, como base para la búsqueda, y estudios de nuevas moléculas que puedan tener actividad con las proteínas. Como resultado de esta búsqueda y estudio de interacciones se han propuesto 3 ligandos candidatos, una de ellas el fármaco llamado Leucovorin por su posible aplicación en el tratamiento de la ALL. Finalmente, una vez analizado todos los resultados se concluye que, dentro de los ligandos testeados, el MTX es el que presenta una energía de interacción más favorable. Además, coincidiendo con lo esperado las proteínas resistentes presentan peor interacción que DHFR agreste.

Acute lymphoblastic leukemia (ALL) cancer is one of the most common with a high mortality rate in childhood. Throughout the years of investigation have been developed therapies such as radiotherapy or chemotherapy. This work focuses on the chemotherapeutic drug metrotrexate (MTX), commonly used for its high efficacy by inhibiting the enzyme Dihydrofolate reductase(DHFR): A protein related to the synthesis of amino acids, purines among other elements. However, there are cases of resistance to the drug. The objective of this project is searching the bibliographic and understanding the mechanisms of resistance and the studying of the interactions of DHFR-MTX through structures crystallized in data sources. One of the challenges has been to find other mutated experimental proteins to calculate and analyze the drug-protein interaction energies, from which to compare them to find common interactions in both cases. Therefore, computational models of the MTX interaction with WT and resistant DHFR have been made, as a basis for search, and studies of new molecules that may have activity with proteins. Because of this search and study of interactions 3 candidate ligands have been proposed, one of them the drug called Leucovorin for its possible application in the treatment of all. Finally, once all the results have been analyzed, it is concluded that, within the ligands tested, MTX is the one with the most favorable interaction energy. In addition, coinciding with expectations, resistant proteins show worse interaction than wild-type DHFR.

Actualment el càncer de Leucèmia Limfoblàstica Aguda (LLA) és un dels més comuns amb alta taxa de mortalitat en la infància. Al llarg dels anys s'han anat investigant i desenvolupant teràpies com la radioteràpia o la quimioteràpia. Aquest treball s'ha centrat en el fàrmac quimioterapèutic metrotrexato (MTX), comunament usat per la seva alta eficàcia inhibint l'enzim dihidrofolat reductasa (DHFR). Una proteïna relacionada amb la síntesi d'aminoàcids, purines entre altres elements. No obstant això, s'han trobat i estudiat casos de resistència al fàrmac de manera que, l'objectiu d'aquest projecte ha estat la recerca bibliogràfica i comprensió dels mecanismes de resistència, l'estudi de les interaccions del DHFR-MTX mitjançant estructures experimentals en fonts de dades. Un dels reptes ha estat buscar altres proteïnes experimentals mutades per calcular i analitzar les energies d'interacció fàrmac-proteïna, dels quals comparar-les per trobar interaccions comunes en ambdós casos. Per tant, s'han realitzat models computacionals de la interacció MTX amb DHFR agrestes i resistents, com a base per a la recerca, i estudis de noves molècules que puguin tenir activitat amb les proteïnes. Com a resultat d'aquesta recerca i estudi d'interaccions s'han proposat 3 lligands candidats, una d'elles el fàrmac anomenat leucovorin per la seva possible aplicació en el tractament de l'ALL. Finalment, un cop analitzat tots els resultats es conclou que, dins dels lligands testejats, el MTX és el que presenta una energia d'interacció més favorable. A més, coincidint amb el que s'esperava les proteïnes resistents presenten pitjor interacció que DHFR agrest.