Búsqueda de compuestos moduladores de STAU1 mediante herramientas computacionales para su aplicación en la distrofia miotónica tipo I

Abstract

La distrofia miotónica tipo I es una enfermedad neurodegenerativa que afecta a 1 de cada 8000 personas. Actualmente no tiene tratamiento y pese a que las estrategias terapéuticas más adecuadas para su cura serían las técnicas de edición génica, éstas aún no están listas para su la llegada a la clínica. Esto hace que las moléculas procedentes del reposicionamiento farmacéutico resulten terapias atractivas por sus aplicaciones a corto plazo. El objetivo de este trabajo es buscar compuestos que se puedan a unir a la proteína STAU1, sobreexpresada en muestras de pacientes de DM1, para restaurar las vías de señalización alteradas por su desregulación. A nivel metodológico, se han utilizado servidores de modelado de proteína, se han identificado los lugares de unión y se han realizado dos cribados virtuales, uno basado en la estructura y otro basado en un ligando conocido. En este trabajo hemos obtenido dos modelos de la estructura de STAU1, hemos comprobado la unión de un ligando definido en una de las estructuras parciales y hemos obtenido dos bases de datos distintas sobre las que realizar un proceso de docking. Del docking, hemos obtenido tres listados distintos en los que contamos con más de 1500 compuestos que estudiar en futuros estudios. En conclusión, podemos confirmar que la metodología descrita nos ha permitido realizar un cribado basado en la estructura y otro basado en el ligando y obtener un conjunto de compuestos que se espera que se unan con alta afinidad a STAU1.

La distròfia miotònica tipus I és una malaltia neurodegenerativa que afecta 1 de cada 8000 persones. Actualment no té tractament i malgrat que les estratègies terapèutiques més adequades per a la seva cura serien les tècniques d'edició gènica, aquestes encara no estan llestes per a la seva l'arribada a la clínica. Això fa que les molècules procedents del reposicionament farmacèutic resultin teràpies atractives per les seves aplicacions a curt termini. L'objectiu d'aquest treball és buscar compostos que es puguin a unir a la proteïna STAU1, sobreexpresada en mostres de pacients de DM1, per a restaurar les vies de senyalització alterades per la seva desregulació. A nivell metodològic, s'han utilitzat servidors de modelatge de proteïna, s'han identificat els llocs d'unió i s'han realitzat dos garbellats virtuals, un basat en l'estructura i un altre basat en un lligant conegut. En aquest treball hem obtingut dos models de l'estructura de STAU1, hem comprovat la unió d'un lligant definit en una de les estructures parcials i hem obtingut dues bases de dades diferents sobre les quals realitzar un procés de docking. Del docking, hem obtingut tres llistats diferents en els quals comptem amb més de 1500 compostos que estudiar en futurs estudis. En conclusió, podem confirmar que la metodologia descrita ens ha permès realitzar un garbellat basat en l'estructura i un altre basat en el lligant i obtenir un conjunt de compostos que s'espera que s'uneixin amb alta afinitat a STAU1.

Myotonic dystrophy type I is a neurodegenerative disease that affects 1 in 8000 people. It is currently untreatable and although the most appropriate therapeutic strategies for its cure would be gene editing techniques, these are not yet ready to reach the clinic. This makes molecules from pharmaceutical repositioning attractive therapies for their short-term applications. The aim of this work is to search for compounds that can bind to the STAU1 protein, overexpressed in DM1 patient samples, to restore the signaling pathways altered by its deregulation. At the methodological level, protein modeling servers have been used, binding sites have been identified and two virtual screens have been performed, one based on the structure and the other based on a known ligand. In this work we have obtained two models of the STAU1 structure, we have checked the binding of a ligand defined in one of the partial structures and we have obtained two different databases on which to perform a docking process. From the docking, we have obtained three different lists in which we have more than 1500 compounds to study in future studies. In conclusion, we can confirm that the described methodology has allowed us to perform a structure-based and a ligand-based screening and to obtain a set of compounds that are expected to bind with high affinity to STAU1.