Búsqueda de fármacos para dianas terapéuticas en leucemia

Abstract

Leukemia constitutes a significant percentage of total cancer cases reported annually. Since cancer is the second leading cause of death worldwide, finding new drugs for its treatment is essential. Design or search for drugs of high specificity and affinity for the target protein results in an improved prognosis and life expectancy of the patient. However, to find a good drug, it is first necessary to identify possible therapeutic targets. In the present work, key genes involved in leukemia were selected by searching various public databases. Subsequently, a gene interaction network was created in order to obtain those genes (nine in total) that have a central role in the development and course of the disease. Assuming these genes as potential therapeutic targets, molecular docking has been made to test a number of drugs. As a result, the best molecular coupling obtained was the one between N6- benzyl-ADP and RU78783 with Src oncoprotein. Both drugs, which are in experimental phase, interact with the SH2 and SH3 domains of Src, which appears constitutively activated in a high percentage of cancer cells. These interactions would result both in a catalytic and/or conformational silencing of the target protein, thereby exerting a possible antitumor activity.

Entre los casos que se registran anualmente de cáncer, la leucemia tiene un papel importante. El cáncer es la segunda mayor causa de muerte en el mundo. Esto hace que la identificación de nuevos fármacos con los que tratar la enfermedad sea esencial. En la búsqueda y diseño de fármacos, cuanto más específicos y mayor afinidad exista con la sustancia problema, mejor pronóstico tendrá el paciente. Para ello, lo primero es identificar una diana terapéutica. En el presente trabajo se ha realizado una búsqueda de los principales genes involucrados en leucemia mediante una búsqueda en diversas bases de datos públicas. Se ha creado una red de interacción génica de la que se han podido extraer lo que se presuponen como los nueve genes centrales. Con estos genes como dianas, se ha realizado una serie de acoplamientos moleculares con una serie de fármacos. Como resultado se obtuvo que el mejor acoplamiento era entre los fármacos N6- benzyl-ADP y RU78783 con la oncoproteína del gen Src. Estos fármacos, que se encuentran en fase experimental, interaccionan con los dominios SH2 y SH3 de la oncoproteína, la cual está constitutivamente activada en un alto porcentaje de células cancerosas. Esta interacción, se cree que podría derivar en una inhibición a nivel catalítico y a nivel estructural de la proteína diana, ejerciendo así una posible acción antitumoral.

Entre els casos que es registren anualment de càncer, la leucèmia té un paper important. El càncer és la segona major causa de mort al món. Això fa que la identificació de nous fàrmacs amb els quals tractar la malaltia sigui essencial. En la recerca i disseny de fàrmacs, com més específics i major afinitat existeixi amb la substància problema, millor pronòstic tindrà el pacient. Per això, el primer és identificar una diana terapèutica. En el present treball s'ha realitzat una recerca dels principals gens involucrats en leucèmia mitjançant una recerca en diverses bases de dades públiques. S'ha creat una xarxa d'interacció gènica de la qual s'han pogut extreure el que es pressuposen com els nou gens centrals. Amb aquests gens com a dianes, s'ha realitzat una sèrie d'acoblaments moleculars amb una sèrie de fàrmacs. Com a resultat es va obtenir que el millor acoblament era entre els fàrmacs N6- Benzyl-ADP i RU78783 amb l'oncoproteïna del gen Src. Aquests fàrmacs, que es troben en fase experimental, interaccionen amb els dominis SH2 i SH3 de la oncoproteïna, la qual està constitutivament activada en un alt percentatge de cèl·lules canceroses. Aquesta interacció, es creu que podria derivar en una inhibició a nivell catalític i a nivell estructural de la proteïna diana, exercint així una possible acció antitumoral.