Búsqueda de moléculas con potencial terapéutico para la enfermedad de Alzheimer mediante análisis de virtual screening

Abstract

Alzheimer's disease (AD) is the leading neurodegenerative disorder worldwide. Traditionally, research in AD has been based on tau and ß-amyloid hypothesis, but its pathology is complex and has a multifactorial nature. Therefore, here we propose to study two alternative paths related to AD: the leukotriene path and the neuroinflammation by the NLRP3 inflammasome. To do so, we chose four AD-related targets: 5-Lipooxygenase and Leukotriene-C4 Synthase for the leukotriene path, and Cathepsin B and MyD88 protein for the inflammasome path. We hypothesized that, after virtual screening analysis, the molecules found will show potential inhibitory features on the chosen targets. In order to do this, we conducted a docking based virtual screening analysis using a drug-like compound library. The best results were visually checked and compared with actual inhibitors and then we performed the analysis of some molecule properties to check if they could cross the central nervous system (CNS) and the blood-brain barrier (BBB). After virtual screening, we obtained six molecules for each target: R428 for 5-Lox, Lumacaftor for LTC4S, Venetoclax for Cathepsin B, and ZINC118915483, Dihydroergotamine and RAF265 for MyD88 binding sites 1 to 3, respectively. We concluded that all the molecules showed good inhibitory features, although some of them couldn't cross the CNS and BBB by passive transport. Looking forward, we think that these inhibitors are good candidates for future drug design processes, including further improvement of their distribution properties in some cases, in order to become an effective therapy for AD.

La enfermedad de Alzheimer (AD) es el trastorno neurodegenerativo con mayor repercusión a nivel global. Tradicionalmente, la investigación en AD se ha basado en las hipótesis tau y ß-amiloide, pero su patología es compleja y de carácter multifactorial. Por ello proponemos estudiar dos rutas alternativas relacionadas con el AD: la ruta de leucotrienos y la neuroinflamación mediada por el inflamasoma NLRP3. Para ello hemos escogido cuatro targets asociados al AD: 5-Lipooxigenasa y Leucotrieno-C4 Sintasa para la ruta de leucotrienos, y la Catepsina B y la proteína MyD88 para la ruta del inflamasoma. Nuestra hipótesis era que, tras un análisis de virtual screening, las moléculas encontradas presentarían características que las validaran como potenciales inhibidores de los targets escogidos. Para ello realizamos un virtual screening basado en docking con una librería de ligandos "drug-like". Los mejores resultados fueron comprobados visualmente y comparados con inhibidores conocidos. Posteriormente se realizó un ligero análisis de propiedades para comprobar si atravesaban el Sistema Nervioso Central y la barrera hematoencefálica. Nuestros resultados mostraron que, además de inhibir potencialmente los targets escogidos, algunas presentaban inhibición multitarget. Las moléculas resultantes fueron dos estereoisómeros de R428, Lumacaftor, Venetoclax, Proscillaridin (ZINC118915483), Dihidroergotamina, RAF265 y Ditercalinium. Concluimos que todas las moléculas encontradas presentaban buenas características inhibidoras, aunque algunas no atravesaban pasivamente el CNS y la barrera hematoencefálica. De cara al futuro, pensamos que el desarrollo de fármacos partiendo de estos inhibidores y mejorando, en algunos casos, sus propiedades de distribución, podría ofrecer una terapia efectiva para el AD.

La malaltia d'Alzheimer (AD) és el trastorn neurodegeneratiu amb més repercussió a nivell global. Tradicionalment, la recerca en AD s'ha basat en les hipòtesis tau i ß-amiloide, però la seva patologia és complexa i de caràcter multifactorial. Per això proposem estudiar dues rutes alternatives relacionades amb el AD: la ruta de leucotriens i la neuroinflamació intervinguda pel inflamasoma NLRP3. Per això hem escollit quatre targets associats a l'AD: 5-lipooxigenasa i Leucotrieno-C4 Sintasa per a la ruta de leucotriens, i la catepsina B i la proteïna MyD88 per la ruta del inflamasoma. La nostra hipòtesi era que, després d'una anàlisi de virtual screening, les molècules trobades presentarien característiques que les validessin com a potencials inhibidors dels targets escollits. Per a això vam realitzar un virtual screening basat en docking amb una llibreria de lligands "drug-like". Els millors resultats van ser comprovats visualment i comparats amb inhibidors coneguts. Posteriorment es va realitzar un lleuger anàlisi de propietats per comprovar si travessaven el sistema nerviós central i la barrera hematoencefàlica. Els nostres resultats van mostrar que, a més d'inhibir potencialment els targets escollits, algunes presentaven inhibició multitarget. Les molècules resultants van ser dos estereoisòmers de R428, Lumacaftor, Venetoclax, Proscillaridin (ZINC118915483), dihidroergotamina, RAF265 i Ditercalinium. Concloem que totes les molècules trobades presentaven bones característiques inhibidores, encara que algunes no travessaven passivament el CNS i la barrera hematoencefàlica. De cara al futur, pensem que el desenvolupament de fàrmacs partint d'aquests inhibidors i millorant, en alguns casos, les seves propietats de distribució, podria oferir una teràpia efectiva per al AD.