1q21.1 syndrome: A perspective on Structural Variant detection & the evolutionary profile of associated protein domains

Abstract

Pese a que el síndrome 1q21.1 ha sido descrito clínicamente, sus causas genéticas se desconocen. Esta región es altamente repetitiva y por ello requiere tecnologías de secuenciación basadas en long reads para poder genotipar a sus pacientes de forma precisa. Además, 1q21.1 comprende múltiples duplicaciones segmentarias, tales como los dominios Olduvai, asociados con macro- y microcefalia. El primer objetivo de este estudio es diseñar un pipeline de detección de variantes estructurales a partir de secuenciación con long reads. El proyecto incluye la simulación de genomas con diversas variantes estructurales y la simulación de reads de secuenciación que permitan validar la aplicación de este pipeline. El segundo objetivo es analizar la filogenia de los dominios Olduvai durante la evolución. Los resultados muestran que el diseño del pipeline es exitoso y permite la identificación de las variantes estructurales simuladas. Este pipeline puede ser mejorado y aplicado a pacientes reales. Además, los dominios Olduvai se encuentran altamente conservados en su secuencia ancestral, mientras que sufren diversificación de secuencias en regiones de duplicación segmentaria. El estudio filogenético indica que los dominios Olduvai juegan un rol relevante en diversas especies. En definitiva, este estudio es un enfoque introductorio al análisis de variantes estructurales a partir de long reads y también permite resaltar la importancia de los dominios Olduvai en la evolución de primates a humanos.

While 1q21.1 syndrome has been described from clinical aspects, the underlaying genetic mechanisms remain to be discovered. Due to the repetitive nature of the region, patients with this syndrome require long read sequencing strategies for accurate mapping of the region. The region is enriched in segmental duplications such as Olduvai domains that are associated to the phenotype of macro- and microcephaly. The first objective of this study is to design a pipeline for structural variant call in long read sequencing data. The project includes structural variant and read simulation for pipeline evaluation. The second objective is to analyse the phylogeny of Olduvai domains during evolution. The results indicate correct structural variant simulation and generation of the reads. The pipeline design is successful in the identification of simulated structural variants. Moreover, the evolutionary profile of Olduvai domains indicates high conservation in the ancestral copy and posterior diversification of the sequence in segmental duplicated regions. The study constitutes a preliminary approach on structural variation identification from long read datasets and highlights Olduvai domains as important actors in evolution from primates to humans.

Malgrat que la síndrome 1q21.1 ha estat descrit clínicament, les seves causes genètiques es desconeixen. Aquesta regió és altament repetitiva i per això requereix tecnologies de seqüenciació basades en long reads per poder genotipar als seus pacients de forma precisa. A més, 1q21.1 comprèn múltiples duplicacions segmentàries, com ara els dominis Olduvai, associats amb macro- i microcefàlia. El primer objectiu d'aquest estudi és dissenyar un pipeline de detecció de variants estructurals a partir de seqüenciació amb long reads. El projecte inclou la simulació de genomes amb diverses variants estructurals i la simulació de reads de seqüenciació que permetin validar l'aplicació d'aquest pipeline. El segon objectiu és analitzar la filogènia dels dominis Olduvai durant l'evolució. Els resultats mostren que el disseny de l'pipeline és reeixit i permet la identificació de les variants estructurals simulades. Aquest pipeline pot ser millorat i aplicat a pacients reals. A més, els dominis Olduvai es troben altament conservats en la seva seqüència ancestral, mentre que pateixen diversificació de seqüències en regions de duplicació segmentària. L'estudi filogenètic indica que els dominis Olduvai juguen un paper rellevant en diverses espècies. En definitiva, aquest estudi és un enfocament introductori a l'anàlisi de variants estructurals a partir de long reads i també permet ressaltar la importància dels dominis Olduvai en l'evolució de primats a humans.