Machine learning i microRNAs: detecció i caracterització de potencials dianes en malalties neurodegeneratives

Abstract

Els miRNAs són molècules d'RNA monocatenari d'entre 21 i 25 nucleòtids, inclosos en els anomenats small non-coding RNAs. Des del seu descobriment a començaments de la dècada dels 90, l'estudi d'aquests RNAs i de la seva implicació en els processos de regulació gènica no ha parat de créixer. Avui en dia, se sap que els miRNAs tenen un paper important com a supressors de l'expressió gènica, i un únic miRNA és capaç d'afectar l'expressió de centenars de gens. En conseqüència, multitud de rutes i processos biològics es veuen afectats per la seva acció, incloent-hi el desenvolupament de patologies. En aquest aspecte les investigacions s'han dut a terme majoritàriament sobre diferents tipus de càncer, però se sap que la influència dels miRNAs és també important en altres malalties, com per exemple les patologies neurodegeneratives. El present treball se centra en l'estudi de quatre de les principals malalties neurodegeneratives que afecten a la població actualment: Alzheimer, Esclerosi Lateral Amiotròfica, Esclerosi Múltiple i Parkinson. Mitjançant l'aplicació de tècniques de machine learning s'analitzen les possibles interaccions entre un conjunt de gens i miRNAs els quals s'han vist diferencialment expressats en anteriors estudis referents a aquestes patologies. De les dianes identificades com a positives, els gens ATR i TF resulten ser dianes comunes en les quatre malalties. Mitjançant un estudi funcional s'ha pogut vincular aquests gens amb les rutes del cicle cel·lular, l'estrès oxidatiu i la ferroptosi, entre d'altres; a partir d'aquests resultats poden plantejar-se noves línies d'investigació clínica per a la prevenció i/o la teràpia pal·liativa d'aquestes condicions.

MiRNAs are single-stranded RNA molecules between 21 and 25 nucleotides, classified in the group of small non-coding RNAs. Since their discovery in the early 1990s, the study of these RNAs and their implications in gene regulation processes has not stopped growing. Today, it is known that miRNAs play an important role as suppressors of gene expression, and a single miRNA is capable of affecting the expression of hundreds of genes. Consequently, many routes and biological processes are affected by their action, including the development of pathologies. In this regard, research has been carried out mainly on different types of cancer, but it is known that the influence of miRNAs is also important in other diseases, such as neurodegenerative diseases. The present work focuses on the study of four of the main neurodegenerative diseases that currently affect the population: Alzheimer's, Amyotrophic Lateral Sclerosis, Multiple Sclerosis and Parkinson's. Through the application of machine learning techniques, an analysis of the possible interactions between a set of genes and miRNAs which have been differentially expressed in previous studies referring to these pathologies is performed. Of the genes identified as positive targets, ATR and TF prove to be common targets in the four diseases. By means of a functional study, these genes have been linked to the routes of the cell cycle, oxidative stress and ferroptosis, among others; results from which new lines of clinical research can be considered for the prevention and/or palliative therapy of these conditions.

Los miRNAs son moléculas de RNA monocatenario de entre 21 y 25 nucleótidos, incluidos en los llamados small non-coding RNAs. Desde su descubrimiento a principios de la década de los 90, el estudio de estos RNAs y de su implicación en los procesos de regulación génica no ha parado de crecer. Hoy en día, se sabe que los miRNAs tienen un papel importante como supresores de la expresión génica, y un único miRNA es capaz de afectar la expresión de cientos de genes. En consecuencia, multitud de rutas y procesos biológicos se ven afectados por su acción, incluyendo el desarrollo de patologías. En este aspecto las investigaciones se han llevado a cabo mayoritariamente sobre diferentes tipos de cáncer, pero se sabe que la influencia de los miRNAs es también importante en otras enfermedades, como por ejemplo las patologías neurodegenerativas. El presente trabajo se centra en el estudio de cuatro de las principales enfermedades neurodegenerativas que afectan a la población actualmente: Alzheimer, Esclerosis Lateral Amiotrófica, Esclerosis Múltiple y Parkinson. Mediante la aplicación de técnicas de machine learning analizan las posibles interacciones entre un conjunto de genes y miRNAs los que se han visto diferencialmente expresados en anteriores estudios referentes a estas patologías. De las dianas identificadas como positivas, los genes ATR y TF resultan ser dianas comunes en las cuatro enfermedades. Mediante un estudio funcional se ha podido vincular estos genes con las rutas del ciclo celular, el estrés oxidativo y la ferroptosi, entre otros; a partir de estos resultados pueden plantearse nuevas líneas de investigación clínica para la prevención y / o la terapia paliativa de estas condiciones.