Estudio para la reutilización de los fármacos en enfermedades asociadas a proteínas moonlighting en Homo sapiens

Abstract

El desarrollo de la genómica tuvo como consecuencia una explosión de nuevos descubrimientos en el campo de la biología. Con el desarrollo de la proteómica se empezó a estudiar el proteoma, que es el conjunto de proteínas que se expresan a partir del genoma. La diferencia básica entre genómica y proteómica estriba en que los estudio genéticos de ADN proporcionan una visión estática de la información hereditaria, mientras que para entender los procesos celulares y su asociación con las enfermedades es necesario el estudio dinámico de la proteínas y sus interacciones celulares con el medio. El propósito del trabajo ha sido proponer la reutilización de fármacos en distintas enfermedades asociadas a proteínas multifuncionales, de las cuales se haya analizado su drugabilidad. Se ha estudiado la reutilización de fármacos dentro de una misma proteína entre enfermedades involucradas, una en la función canónica y otra en alguna función adicional. Pero, en caso de no haber tenido éxito, se hubiera estudiado contra enfermedades asociadas a proteínas homólogas. A partir del conjunto de proteínas multifunción se ha seleccionado las que se expresan en humanos y son dianas farmacológicas con varias enfermedades asociadas. Para ello se ha utilizado el entorno y lenguaje de programación R. Este tipo de estudio pretende evitar la pérdida de recursos que conlleva el desarrollo de nuevos medicamentos que interaccionan con dianas que resultan ser poco modulables a la unión con la molécula del fármaco. Los datos del estudio se han extraído de diversos repositorios especializados: UniProt, DrugBank, OMIM y MalaCards. Además, se han utilizado dos herramientas de predicción de drugabilidad de proteínas. Se ha propuesto la reutilización de varios fármacos para tratar Leucemia linfoblástica aguda y Síndrome Nevus-Becker, en la proteína multifunción Actina-Beta. Además, se ha propuesto un conjunto seleccionado de proteínas para llevar a cabo un análisis análogo al realizado en Actina. Como conclusión, la multifuncionalidad característica en estas proteínas las convierte en un marco apropiado para extraer dianas farmacológicas exitosas a partir de fármacos con efectos conocidos.

El desenvolupament de la genòmica va tenir com a conseqüència una explosió de nous descobriments en el camp de la biologia. Amb el desenvolupament de la proteòmica es va començar a estudiar el proteoma, que és el conjunt de proteïnes que s'expressen a partir del genoma. La diferència bàsica entre genòmica i proteòmica consisteix en el fet que els estudio genètics d'ADN proporcionen una visió estàtica de la informació hereditària, mentre que per a entendre els processos cel·lulars i la seva associació amb les malalties és necessari l'estudi dinàmic de la proteïnes i les seves interaccions cel·lulars amb el mitjà. El propòsit del treball ha estat proposar la reutilització de fàrmacs en diferents malalties associades a proteïnes multifuncionals, de les quals s'hagi analitzat la seva drugabilidad. S'ha estudiat la reutilització de fàrmacs dins d'una mateixa proteïna entre malalties involucrades, una en la funció canònica i una altra en alguna funció addicional. Però, en cas de no haver tingut èxit, s'hauria estudiat contra malalties associades a proteïnes homòlogues. A partir del conjunt de proteïnes multifunció s'ha seleccionat les que s'expressen en humans i són dianes farmacològiques amb diverses malalties associades. Per a això s'ha utilitzat l'entorn i llenguatge de programació R. Aquest tipus d'estudi pretén evitar la pèrdua de recursos que comporta el desenvolupament de nous medicaments que interaccionen amb dianes que resulten ser poc modulables a la unió amb la molècula del fàrmac. Les dades de l'estudi s'han extret de diversos repositoris especialitzats: UniProt, DrugBank, OMIM i MalaCards. A més, s'han utilitzat dues eines de predicció de drugabilidad de proteïnes. S'ha proposat la reutilització de diversos fàrmacs per a tractar Leucèmia linfoblástica aguda i Síndrome Nevus-Becker, en la proteïna multifunció Actina-Beta. A més, s'ha proposat un conjunt seleccionat de proteïnes per a dur a terme una anàlisi anàloga al realitzat en Actina. Com a conclusió, la multifuncionalitat característica en aquestes proteïnes les converteix en un marc apropiat per a extreure dianes farmacològiques reeixides a partir de fàrmacs amb efectes coneguts.

The development of genomics resulted in an explosion of new discorveries in the field of biology. With the development of proteomics we began to study the proteome, which is the set of proteins that are expressed from the genome. The basic difference between genomics and proteomics is that DNA genetic studies provide a static view of hereditary information, while understanding cellular processes and their association with diseases requires the dynamic study of proteins and their cellular interactions with the middle. The purpose of this work has been the concept known as Drug Repurposing: to use the same drug in different diseases associated with the same protein, from which its drugability has been analyzed. We have studied the possibility of using a drug -already used for the treatment of a disease- in a second disease associated to the same protein. But, if it had not been successful, we would have studied the possibility of using this drug in a second disease associated to an homologous protein. The reuse within the same protein among diseases involved, one in the canonical function and the other in some additional function, has been studied. From the set of moonlighting proteins we have selected those that are expressed in humans and are human drug targets with more than one associated diseases. For this purpose, it has been used R as programming language and software environment. This type of analysis aims to avoid the loss of resources involved in the development of new drugs that interact with targets that are not properly modified by the drug molecule. The study data has been extracted from various specialized repositories: UniProt, DrugBank, OMIM and MalaCards. In addition, two protein drugability prediction tools have been used. The reuse of several drugs for the treatment of acute lymphoblastic leukemia and Nevus-Becker syndrome has been proposed with the Actin-Beta multifunction protein as a target. In addition, a selected set of proteins has been proposed to carry out an analogous analysis to that performed on Actin. In conclusion, the multifunctional characteristic in these proteins makes them an appropriate framework for selecting successful pharmacological targets of drugs with already studied toxicity effects.