Reposicionamiento de fármacos en enfermedades mitocondriales

Abstract

Mitochondrial diseases (MD) are a group of genetic disorders characterized by defects in the oxidative phosphorylation system (OXPHOS) or other metabolic disorders involving mitochondria. Currently there is no treatment for the majority of these diseases, so drug repositioning is an interesting and promising way to discover new therapies. In the present work a methodology has been developed, using Machine Learning (ML) techniques, which allows the prioritization of drugs with potential effects in MD. Through a ML/ML tandem use of two models, one for searching drugs with chemical and structural properties similar to the drugs currently used in MD, and another model for the prediction of new mitochondrial drug-target interactions, a total of 68 drugs (not present in the original set of drugs for model training) were prioritized. After a review of the 68 prioritized drugs, research studies have been found about seven drugs (D-Cysteine, Malic Acid, L-Glutamine, Folic acid, Beta-Alanine, Glycine and Beta-Amino Isobutyrate) that supports their potential beneficial effect on mitochondrial function and one work has been found about one prioritized drug (D-Serine) in which a possible detrimental effect on mitochondrial activity is described. Overall we concluded that the set of 68 prioritized drugs could contain new drugs with a potential beneficial effect for the treatment of MD.

Las enfermedades mitocondriales (EM) son un conjunto de enfermedades de base genética caracterizadas por defectos en el sistema de fosforilación oxidativa (OXPHOS) u otros trastornos metabólicos en los que participan las mitocondrias. Actualmente no existe tratamiento para la inmensa mayoría de estas enfermedades, por lo que el reposicionamiento de fármacos es una estrategia interesante y prometedora para el descubrimiento de nuevas terapias. En el presente trabajo se ha desarrollado una metodología, mediante el uso de técnicas de Machine Learning (ML), que permite la priorización de fármacos con posibles efectos beneficiosos en el ámbito de las EM. Mediante el uso secuencial de dos modelos, uno para la búsqueda de fármacos con propiedades físico-químicas y estructurales similares a las de los fármacos que se usan actualmente en EM, y otro modelo para la predicción de nuevas interacciones fármaco-diana mitocondrial se han priorizado un total de 68 fármacos (no presentes en el set de fármacos con los que se entrenaron los modelos). Tras una revisión bibliográfica sobre los 68 fármacos priorizados se han encontrado trabajos sobre 7 fármacos del set que apoyan su posible efecto beneficioso en función mitocondrial (D-Cisteina, Ácido Málico, L-Glutamina, Ácido Fólico, Beta-Alanina, Glicina y Beta-Amino Isobutirato). Sólo se ha hallado una referencia sobre uno de los fármacos priorizados en el que se describe un posible efecto perjudicial sobre la actividad mitocondrial (D-Serina). Finalmente concluimos que el conjunto de 68 fármacos priorizados podría contener nuevos fármacos con un efecto potencialmente beneficioso en EM.

Les malalties mitocondrials (EM) són un conjunt de malalties de base genètica caracteritzades per defectes en el sistema de fosforilació oxidativa (OXPHOS) o altres trastorns metabòlics en els quals participen els mitocondris. Actualment no existeix tractament per a la immensa majoria d'aquestes malalties, per la qual cosa el reposicionament de fàrmacs és una estratègia interessant i prometedora per al descobriment de noves teràpies. En el present treball s'ha desenvolupat una metodologia, mitjançant l'ús de tècniques de Machine Learning (ML), que permet la priorització de fàrmacs amb possibles efectes beneficiosos en l'àmbit de les EM. Mitjançant l'ús seqüencial de dos models, un per a la cerca de fàrmacs amb propietats físic-químiques i estructurals similars a les dels fàrmacs que s'usen actualment en EM, i un altre model per a la predicció de noves interaccionis fàrmac-diana mitocondrial s'han prioritzat un total de 68 fàrmacs (no presents en el set de fàrmacs amb els quals es van entrenar els models). Després d'una revisió bibliogràfica sobre els 68 fàrmacs prioritzats s'han trobat treballs sobre 7 fàrmacs del set que donen suport al seu possible efecte beneficiós en funció mitocondrial (D-Cisteina, Àcid Màlic, L-Glutamina, Àcid Fòlic, Beta-Alanina, Glicina i Beta-Amino Isobutirato). Només s'ha trobat una referència sobre un dels fàrmacs prioritzats en el qual es descriu un possible efecte perjudicial sobre l'activitat mitocondrial (D-Serina). Finalment concloem que el conjunt de 68 fàrmacs prioritzats podria contenir nous fàrmacs amb un efecte potencialment beneficiós en EM.