Network-based drug repurposing for multiple myeloma using saverunner in R

Abstract

Background: Multiple myeloma (MM) remains a lethal blood malignancy, so new drugs are necessary in order to treat this cancer more effectively. Different types of in silico analyses make it possible to repurpose currently available drugs to diseases other than those they were originally designed for, with network-based analyses being a commonly chosen approach. Methodology: In this work, a drug repurposing study for MM was carried out by implementing in R the recently published algorithm SAveRUNNER, which performs network-based analyses to generate lists of potentially repurposable candidates for diseases of interest. Among the candidates to repurpose to MM suggested by SAveRUNNER, only those validated by differential gene expression analyses in MM samples followed by CMap queries were considered as most promising. Results: A final list of 22 drugs for MM repositioning belonging to different categories, such as enzyme inhibitors or steroids, was obtained, with many of them being already used to treat other types of cancers. Finally, molecular docking analyses of the potentially repurposable candidates ponatinib or axitinib with the KIT protein, overexpressed in MM according to this study, are presented to compare affinities of a protein for drugs of the same type in order to assess which would be preferable if included in a potential line of MM treatment. Conclusion: This study shows the accuracy of SAveRUNNER by suggesting drugs currently used to treat MM, and suggests new candidates for repositioning that may improve MM's current poor prognosis.

Antecedentes: El mieloma múltiple (MM) sigue siendo una neoplasia sanguínea letal, por lo que son necesarios nuevos fármacos para tratar este cáncer con mayor eficacia. Diferentes tipos de análisis in silico permiten reutilizar los fármacos disponibles en la actualidad para otras enfermedades distintas de aquellas para las que fueron diseñados originalmente. para los que fueron diseñados originalmente, siendo los análisis basados en redes un enfoque comúnmente elegido. Metodología: En este trabajo se ha realizado un estudio de reutilización de fármacos para el MM implementando en R el algoritmo recientemente publicado SAveRUNNER, que realiza análisis basados en redes para generar listas de candidatos potencialmente reutilizables para enfermedades de interés. Entre los candidatos a reutilizar para el MM sugeridos por SAveRUNNER, sólo se validaron aquellos validados por análisis de expresión génica diferencial en muestras de MM seguido de consultas de CMap se consideraron más prometedores. Resultados: Se obtuvo una lista final de 22 fármacos para reposicionar en MM pertenecientes a diferentes categorías, como inhibidores enzimáticos o esteroides, siendo muchos de ellos ya utilizados para tratar otros tipos de cáncer. Por último, se presentan los análisis de docking molecular de los candidatos potencialmente reposicionables ponatinib o axitinib con la proteína KIT, sobreexpresada en el MM según este estudio, para comparar las afinidades de una proteína por fármacos del mismo tipo con el fin de evaluar cuál sería preferible si se incluyera en una potencial línea de tratamiento del MM. Conclusiones: Este estudio muestra la precisión de SAveRUNNER al sugerir fármacos actualmente utilizados para tratar el MM, y sugiere nuevos candidatos para su reposición que podrían mejorar el mal pronóstico actual del MM.

Antecedents: El mieloma múltiple (MM) continua sent una neoplàsia sanguínia letal, per la qual cosa són necessaris nous fàrmacs per a tractar aquest càncer amb major eficàcia. Diferents tipus d'anàlisis in silico permeten reutilitzar els fàrmacs disponibles en l'actualitat per a altres malalties diferents d'aquelles per a les quals van ser dissenyats originalment, sent les anàlisis basades en xarxes un enfocament comunament triat. Metodologia: En aquest treball s'ha realitzat un estudi de reutilització de fàrmacs per al MM implementant en R l'algorisme recentment publicat SAveRUNNER, que realitza anàlisis basades en xarxes per a generar llistes de candidats potencialment reutilitzables per a malalties d'interès. Entre els candidats a reutilitzar per al MM suggerits per SAveRUNNER, només es van validar aquells validats per anàlisis d'expressió gènica diferencial en mostres de MM seguit de consultes de CMap es van considerar més prometedors. Resultats: Es va obtenir una llista final de 22 fàrmacs per a reposicionar en MM pertanyents a diferents categories, com a inhibidors enzimàtics o esteroides, sent molts d'ells ja utilitzats per a tractar altres tipus de càncer. Finalment, es presenten les anàlisis de docking molecular dels candidats potencialment reposicionables ponatinib o axitinib amb la proteïna KIT, sobreexpresada en el MM segons aquest estudi, per a comparar les afinitats d'una proteïna per fàrmacs del mateix tipus amb la finalitat d'avaluar quin seria preferible si s'inclogués en una potencial línia de tractament del MM. Conclusions: Aquest estudi mostra la precisió de SAveRUNNER en suggerir fàrmacs actualment utilitzats per a tractar el MM, i suggereix nous candidats per a la seva reposició que podrien millorar el mal pronòstic actual del MM.