Network analysis of transcriptional regulation of acinar cell identity using transcription factor footprinting inference from ATAC-seq data

Abstract

Cell identity can be considered an important tumor suppressor mechanism. In this context, the clarification of the regulatory mechanisms of said identity, fundamentally of the activity of the transcription factors that regulate the expression of different transcriptional programs, is essential. Taking the three-dimensional structure of the chromatin as a starting point from the data provided by the technique Assay for Transposase-Accessible Chromatin using sequencing (ATAC-seq), the aim is to clarify the transcriptional networks involved in the maintenance of homeostatic conditions in the murine pancreas to later recognize those transcriptional programs involved in the loss of necessary cellular identity in the carcinogenic process. For this, data are available from genetically modified animals used as models in the study of pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC). With this work, it is expected to have a better understanding of gene regulation networks and therefore of the relationship between transcription factors, their binding sites and the genes involved in the studied cancer. With the creation of these networks, results obtained experimentally can be confi rmed as well as serve as a basis for new research, establishing a bidirectional relationship between computational work and that carried out in the laboratory. Likewise, it is expected that the information obtained can be presented as a resource that can be used by other researchers for their work. All of this has the ultimate goal of better understanding and combating pancreatic cancer.

La identidad celular puede considerarse un importante mecanismo supresor de tumores. En este contexto, el esclarecimiento de los mecanismos reguladores de dicha identidad, fundamentalmente de la actividad de los factores de transcripión que regulan la expresión de distintos programas transcripcionales, resulta esencial. Tomando como punto de partida la estructura tridimensional de la cromatina a partir de los datos proporcionados por la técnica Assay for TransposaseAccessible Chromatin using sequencing (ATAC-seq), se pretenden esclarecer las redes transcripcionales implicadas en el mantenimiento de las condiciones homeostáticas en páncreas murino para posteriormente reconocer aquellos programas transcripcionales implicados en la pérdida de identidad celular necesaria en el proceso carcinogénico. Para ello, se dispone de datos provenientes de animales modificados genéticamente usados como modelos en el estudio del adenocarcinoma pancreático ductal (pancreaticductal adenocarcinoma, PDAC). Con este trabajo se espera tener una mejor comprensión de las redes de regulación génica y por tanto de la relación existente entre los factores de transcripción, sus lugares de unión y los genes involucrados en el cáncer estudiado. Con la creación de estas redes se podrán confirmar resultados obtenidos experimentalmente, así como servir de base para nuevas investigaciones, estableciéndose una relación bidireccional entre el trabajo computacional y el realizado en el laboratorio. Asimismo, se espera poder presentar la información aquí obtenida como un recurso que pueda ser empleado por otros investigadores para sus trabajos. Todo ello tiene el objetivo final de conocer mejor y combatir el cáncer de páncreas.

La identitat cel·lular pot considerar-se un important mecanisme supresor de tumors. En aquest context, l'esclariment dels mecanismes reguladors d'aquesta identitat, fonamentalment de l'activitat dels factors de transcripció que regulen l'expressió de diferents programes transcripcionales, resulta essencial. Prenent com a punt de partida l'estructura tridimensional de la cromatina a partir de les dades proporcionades per la tècnica Assay for TransposaseAccessible Chromatin using sequencing (ATAC-seq), es pretenen esclarir les xarxes transcripcionales implicades en el manteniment de les condicions homeostàtiques en pàncrees murino per a posteriorment reconèixer aquells programes transcripcionales implicats en la pèrdua d'identitat cel·lular necessària en el procés carcinogénico. Per a això, es disposa de dades provinents d'animals modificats genèticament usats com a models en l'estudi de l'adenocarcinoma pancreàtic ductal (pancreaticductal adenocarcinoma, PDAC). Amb aquest treball s'espera tenir una millor comprensió de les xarxes de regulació gènica i per tant de la relació existent entre els factors de transcripció, els seus llocs d'unió i els gens involucrats en el càncer estudiat. Amb la creació d'aquestes xarxes es podran confirmar resultats obtinguts experimentalment, així com servir de base per a noves recerques, establint-se una relació bidireccional entre el treball computacional i el realitzat en el laboratori. Així mateix, s'espera poder presentar la informació aquí obtinguda com un recurs que pugui ser emprat per altres investigadors per als seus treballs. Tot això té l'objectiu final de conèixer millor i combatre el càncer de pàncrees.