Búsqueda de fármacos para MCADD a través del uso de la informática

Abstract

La MCADD, deficiencia en acyl-CoA deshidrogenasa de cadena media es una enfermedad metabólica rara de carácter hereditario, cuya variación patogénica mayoritaria es la MCADK304E. Este intercambio de una lisina por un ácido glutámico en la posición 304 introduce 4 cargas negativas anormales en el core de la proteína, haciendo que los enfermos con esta alteración posean tan solo una actividad enzimática del 40%, poniendo en compromiso el desarrollo de un metabolismo normal. En este proyecto se han analizado bioinformáticamente 70.000 moléculas con el fin de encontrar una serie de candidatos a fármacos efectivos frente a la enfermedad. En función de las características estericas/electrostáticas de los posibles ligandos se elaboró una lista de candidatos potenciales (hits), seleccionada mediante virtual screening. Los 100 compuestos con mejor puntuación fueron estudiados en detalle, escogiendo a 20 de ellos (leads) para, mediante algoritmos de docking, analizar su interacción con MCADK304E. A su vez se evaluaron sus propiedades farmacocinéticas mediante los criterios ADME-Tox, reduciendo hasta 14 el número de candidatos seleccionados para adentrarse en las fases intermedias del desarrollo de fármacos con garantía. Un proyecto ambicioso que combina diferentes herramientas informáticas para abordar problemas biológicos, dará a conocer el atractivo del área de las enfermedades raras y la necesidad de encontrar fármacos eficaces frente a ellas.

La MCADD, deficiència en acyl-CoA deshidrogenasa de cadena mitjana és una malaltia metabòlica rara de caràcter hereditari, la variació del qual patogénica majoritària és la MCADK304I. Aquest intercanvi d'una lisina per un àcid glutámico en la posició 304 introdueix 4 càrregues negatives anormals en el core de la proteïna, fent que els malalts amb aquesta alteració posseeixin tan sol una activitat enzimàtica del 40%, posant en compromís el desenvolupament d'un metabolisme normal. En aquest projecte s'han analitzat bioinformáticamente 70.000 molècules amb la finalitat de trobar una sèrie de candidats a fàrmacs efectius enfront de la malaltia. En funció de les característiques estericas/electrostàtiques dels possibles ligandos es va elaborar una llista de candidats potencials (hits), seleccionada mitjançant virtual screening. Els 100 compostos amb millor puntuació van ser estudiats detalladament, escollint a 20 d'ells (leads) para, mitjançant algorismes de docking, analitzar la seva interacció amb MCADK304I. Al seu torn es van avaluar les seves propietats farmacocinéticas mitjançant els criteris ADME-Tox, reduint fins a 14 el nombre de candidats seleccionats per endinsar-se en les fases intermèdies del desenvolupament de fàrmacs amb garantia. Un projecte ambiciós que combina diferents eines informàtiques per abordar problemes biològics, donarà a conèixer l'atractiu de l'àrea de les malalties rares i la necessitat de trobar fàrmacs eficaços enfront d'elles.

MCADD, the deficiency in medium chain acyl-CoA dehydrogenase is a metabolic orphan disease of hereditary character, whose major pathogenic variation is MCADK304E. This exchange of a lysine by a glutamic acid in position 304 introduces 4 abnormal negative charges in the core of the protein, making patients with this alteration possess only an enzymatic activity of 40%, compromising the development of their metabolism. In this project, 70,000 molecules have been analyzed bioinformatically in order to find few candidates for beeing an effective drug against the disease. Based on the steric / electrostatic characteristics of the possible ligands, a list of potential candidates (hits) was drawn up, selected by virtual screening. The 100 compounds with the best score were studied in detail, choosing 20 of them (leads) to, thanks of docking algorithms, analyze their interaction with MCADK304E. In turn, their pharmacokinetic properties were evaluated using the ADME-Tox criteria, reducing the number of candidates selected to enter the intermediate stages of drug development with a guarantee up to 14. An ambitious project that combines different computer approaches for solve biological problems and that will reveal the attractiveness of the area of orphan diseases and the need to find effective drugs for the patients.