Machine Learning para caracterizar ARNs circulares en exosomas de sangre periférica como biomarcadores

Abstract

Los ARN circulares (circRNAs) han sido identificados recientemente como una clase de isoformas de ARN que forman una molécula cerrada de forma covalente y que se expresan de manera estable, generalizada y abundante en tejidos. Existen evidencias de que pueden actuar como esponjas de micro ARNs, y de su implicación en diferentes tipos de cáncer. Los exosomas son pequeñas vesículas derivadas de las células y de origen endocítico que participan en los procesos celulares actuando como una vía de comunicación entre ellas. Se ha demostrado que las células de un tumor suelen producir más exosomas que las sanas y que pueden detectarse en la sangre periférica humana. Adicionalmente, en la secuenciación de ARN, tanto en sangre completa como en exosomas, se han detectado miles de circRNAs de forma reproducible. En este trabajo se han cuantificado los circRNAs presentes en exosomas de sangre periférica de individuos sanos y con tres tipos de cáncer: colorrectal, hepatocelular y pancreático. Usando la expresión de estos circRNAs se ha conseguido discriminar, con una alta precisión, entre personas sanas y con cáncer, usando técnicas de Machine Learning, reforzando así la hipótesis de que los circRNAs presentes en exosomas de sangre periférica son biomarcadores prometedores que se expresan de forma diferente para distintos tipos de cáncer. Adicionalmente se hace una revisión sobre los micro ARNs sobre los que los circRNAs más expresados podrían estar actuando como esponjas, encontrando evidencias de la implicación de la desregulación de estos micro ARNs en los tres tipos de cáncer estudiados.

Covalently closed circular RNA molecules (circRNAs) have recently emerged as a class of RNA isoforms with widespread and tissue-specific expression. circRNAs are remarkably stable and highly expressed molecules. Emerging evidence reveals that they might act as micro RNAs sponges, and also there is evidence of their involvement in different types of cancer. Exosomes are small membrane vesicles of endocytic origin secreted by most cell types and they are thought to play important roles in intercellular communications. It has been shown that tumour cells tend to produce more exosomes than healthy cells and that they can be detected in human peripheral blood. Additionally, in RNA sequencing, in whole blood as well as in exosomes, thousands of circRNAs have been consistently detected. Here we have quantified the circRNAs present in exosomes of peripheral blood of healthy people and with three types of cancer: colorectal, hepatocellular and pancreatic. Using the expression of these circRNAs, we have been able to discriminate, with high precision, between healthy individuals and patients of each cancer group using Machine Learning techniques, reinforcing the hypothesis that circRNAs present in peripheral blood exosomes are very promising biomarkers since they are expressed differently for different types of cancer. Additionally, a review has been made about the micro RNAs on which the most expressed circRNAs could be acting as sponges, finding evidence of the implication of the dysregulation of these micro RNAs in the three types of carcinomas.

Els ARN circulars (circRNAs) han estat identificats recentment com una classe de isoformas de ARN que formen una molècula tancada de forma covalent i que s'expressen de manera estable, generalitzada i abundant en teixits. Existeixen evidències que poden actuar com a esponges de micro ARNs, i de la seva implicació en diferents tipus de càncer. Els exosomas són petites vesícules derivades de les cèl·lules i d'origen endocítico que participen en els processos cel·lulars actuant com una via de comunicació entre elles. S'ha demostrat que les cèl·lules d'un tumor solen produir més exosomas que les sanes i que poden detectar-se en la sang perifèrica humana. Addicionalment, en la seqüenciació de ARN, tant en sang completa com en exosomas, s'han detectat milers de circRNAs de forma reproduïble. En aquest treball s'han quantificat els circRNAs presents en exosomas de sang perifèrica d'individus sans i amb tres tipus de càncer: colorrectal, hepatocelular i pancreàtic. Usant l'expressió d'aquests circRNAs s'ha aconseguit discriminar, amb una alta precisió, entre persones sanes i amb càncer, usant tècniques de Machine Learning, reforçant així la hipòtesi que els circRNAs presents en exosomas de sang perifèrica són biomarcadores prometedors que s'expressen de forma diferent per a diferents tipus de càncer. Addicionalment es fa una revisió sobre els micro ARNs sobre els quals els circRNAs més expressats podrien estar actuant com a esponges, trobant evidències de la implicació de la desregulación d'aquests micro ARNs en els tres tipus de càncer estudiats.