Estudio de las variantes genéticas asociadas a la miocardiopatía dilatada familiar

Abstract

La miocardiopatía dilatada aislada asintomática (MCD) se caracteriza por la dilatación y disfunción sistólica del ventrículo izquierdo, con la reducción de la fuerza de contracción del miocardio. Se considera que existe miocardiopatía dilatada familiar (MCDF) cuando dos o más miembros de una misma familia son diagnosticados de MCD idiopática. Debido a la enorme heterogeneidad genética y fenotípica de MCDF, el conocimiento de las alteraciones moleculares de esta enfermedad es limitado, por lo que se necesita mejorar la estrategia actual de diagnóstico y tratamiento. Para ello, la utilización de las nuevas tecnologías, como la secuenciación de nueva generación (NGS) entre las que se incluye la secuenciación del exoma completo (WES), puede ayudar en la búsqueda nuevos marcadores moleculares y dianas terapéuticas. El principal objetivo de este trabajo fue detectar los SNVs (Single Nucleotide Variants) que tienen una mayor relación con el desarrollo del MCDF. Para lograr este objetivo, se utilizaron diferentes herramientas bioinformáticas para el análisis de los datos obtenidos por WES de una familia de 6 miembros, dos de los cuales están diagnosticados con cardiopatía familiar dilatada de origen idiopático. Los resultados demuestran que el gen KCNJ12 juega un papel importante en la alteración de la estructura y conducción cardiaca, sugiriendo que la mutación P156L puede tener un papel patogénico en la miocardiopatía dilatada familiar. Mediante este trabajo se enfatiza la aplicación de WES en la identificación de mutaciones causales en esta enfermedad.

La miocardiopatia dilatada aïllada asimptomàtica (MCD) es caracteritza per la dilatació i disfunció sistòlica del ventricle esquerre, amb la reducció de la força de contracció del miocardi. Es considera que hi ha miocardiopatia dilatada familiar (MCDF) quan dos o més membres d'una mateixa família són diagnosticats de MCD idiopàtica. A causa de l'enorme heterogeneïtat genètica i fenotípica de MCDF, el coneixement de les alteracions moleculars d'aquesta malaltia és limitat, de manera que es necessita millorar l'estratègia actual de diagnòstic i tractament. Per a això, la utilització de les noves tecnologies, com la seqüenciació de nova generació (NGS) entre les que s'inclou la seqüenciació de l'exoma complet (WES), pot ajudar en la recerca nous marcadors moleculars i dianes terapèutiques. El principal objectiu d'aquest treball va ser detectar els SNVs (single nucleotide Variants) que tenen una major relació amb el desenvolupament de l'MCDF. Per aconseguir aquest objectiu, es van utilitzar diferents eines bioinformàtiques per a l'anàlisi de les dades obtingudes per WES d'una família de 6 membres, dos dels quals estan diagnosticats amb cardiopatia familiar dilatada d'origen idiopàtic. Els resultats demostren que el gen KCNJ12 juga un paper important en l'alteració de l'estructura i conducció cardíaca, suggerint que la mutació P156L pot tenir un paper patogènic a la miocardiopatia dilatada familiar. Mitjançant aquest treball es emfatitza l'aplicació de WES en la identificació de mutacions causals en aquesta malaltia.

Nonsyndromic isolated Dilated Cardiomyopathy (DCM) is characterized by left ventricular enlargement and systolic dysfunction, a reduction in the myocardial force of contraction. When each of two or more closely related family members meet a formal diagnostic standard for idiopathic dilated cardiomyopathy diagnosis of familial dilated cardiomyopathy (FDCM) is made. Due to the enormous genetic and phenotypic heterogenicity of FDCM, knowledge of the molecular alterations of this disease is limited, so it is necessary to improve the current strategy of diagnosis and treatment. To this end, the use of new technologies, such as new generation sequencing (NGS), including complete exome sequencing (WES), can help in the search for new molecular markers and therapeutic targets. The main objective of this project was to detect the SNVs (Single Nucleotide Variants) that have a greater relationship with the development of the FDCM. To achieve this goal, different bioinformatics tools were used to analyze the data obtained by WES from a 6 members family, two of whom are diagnosed of idiopathic dilated cardiomyopathy. Results demonstrates that KCNJ12 gene play an important role in the alteration of the structure and cardiac conduction, and suggest that the P156L mutation may have a pathogenic role in familial dilated cardiomyopathy. This study emphasizes the application of WES in the identification of causal mutations in this disease.