Búsqueda de nutracéuticos para la prevención y tratamiento del Alzheimer

Abstract

La enfermedad de Alzheimer es de las enfermedades neurodegenerativas más comunes en personas de edad avanzada, para la cual no existe tratamiento. En este trabajo se pretende encontrar nutracéuticos que sirvan para prevenir o tratar esta enfermedad. Para ello, se ha recopilado una base de datos de flavonoles, que son un subgrupo de flavonoides (polifenoles) muy común en productos de origen vegetal y que presentan propiedades antioxidantes y antiinflamatorias. Por otra parte, se ha elegido la 5-lipoxigenasa (5-LOX), una enzima implicada en varios mecanismos relacionados con el Alzheimer, como diana terapéutica con la que trabajar, y se ha recopilado información sobre sus inhibidores conocidos. Con esto, se ha seguido una estrategia parecida a la del diseño de fármacos por estructura. Mediante docking con 5-LOX de los inhibidores y de los flavonoles, se han comparado las interacciones resultantes, para elegir aquellos flavonoles que interactuaran con 5-LOX de forma similar a los inhibidores. La hipótesis es que cuantas más interacciones tenga un compuesto en común con los inhibidores conocidos, más probable es que se comporte como inhibidor. Los 9 flavonoles elegidos en la comparación de interacciones se sometieron a un análisis ADMET (Absorción, Difusión, Metabolismo, Excreción y Toxicidad) para determinar cuál sería la mejor opción de tratamiento. Finalmente se eligió el flavonol natural kaempferol como candidato con el que realizar futuros ensayos.

Alzheimer's disease is one of the most common neurodegenerative diseases in elderly people, for which there is no treatment. This work aims to find nutraceuticals that serve to prevent or treat this disease. To this end, a database of flavonols has been compiled. Flavonols are a subgroup of flavonoids (polyphenols) which occur abundantly in plant products and are associated with antioxidant and anti-inflammatory properties. On the other hand, 5-lipoxygenase (5-LOX), an enzyme that has a role in several mechanisms involved in Alzheimer's disease, has been chosen as the therapeutic target to work with, and information has been compiled on its known inhibitors. After this, a strategy like structure-based drug design has been followed. After docking flavonols and inhibitors to 5-LOX, the resulting interactions have been compared to choose those flavonols that interact with 5-LOX like inhibitors do. The hypothesis is that the more interactions a compound has in common with known inhibitors, the more likely it is to behave as an inhibitor. The 9 flavonols chosen in the interaction comparison were subjected to an ADMET analysis (Absorption, Diffusion, Metabolism, Excretion and Toxicity) to determine which would be the best treatment option. Finally, the natural flavonol kaempferol was chosen as a candidate with which to carry out future tests.

La malaltia d'Alzheimer és de les malalties neurodegeneratives més comuns en persones d'edat avançada, per a la qual no existeix tractament. En aquest treball es pretén trobar nutracèutics que serveixin per prevenir o tractar aquesta malaltia. Per a això, s'ha recopilat una base de dades de flavonols, que són un subgrup de flavonoides (polifenols) molt comú en productes d'origen vegetal i que presenten propietats antioxidants i antiinflamatòries. D'altra banda, s'ha triat la 5-lipoxigenasa (5-LOX), un enzim implicat en diversos mecanismes relacionats amb l'Alzheimer, com a diana terapèutica amb la qual treballar, i s'ha recopilat informació sobre els seus inhibidors coneguts. Amb això, s'ha seguit una estratègia semblant a la de el disseny de fàrmacs per estructura. Mitjançant docking amb 5-LOX dels inhibidors i dels flavonols, s'han comparat les interaccions resultants, per triar aquells flavonols que interactuaran amb 5-LOX de manera similar als inhibidors. La hipòtesi és que com més interaccions tingui un compost en comú amb els inhibidors coneguts, més probable és que es comporti com a inhibidor. Els 9 flavonols elegits en la comparació d'interaccions es van sotmetre a una anàlisi ADMET (Absorció, Difusió, Metabolisme, Excreció i Toxicitat) per determinar quina seria la millor opció de tractament. Finalment es va triar el flavonol natural kaempferol com a candidat amb el qual realitzar futurs assajos.